秦軍攻佔屯留後，成蟜的部下皆因連坐被斬首處死，屯留的百姓被流放到臨洮（今甘肅省岷縣）。(文學館投降趙國後，被趙悼襄王封於饒（今河北省饒陽縣東北）。
自秦莊襄王亡故後，呂不韋跟太后趙姬（嬴政的母親）的關係一直藕斷絲連，不過這段不倫關係似乎是趙姬主動單方面展開的。
隨著嬴政年齡漸長，呂不韋唯恐事情敗露，災禍降臨在自己頭上，就暗地尋求了一個**特別大的人嫪毐作為門客，並藉機讓嫪毐在一場盛大的宴會中，表演**驅使桐木車輪轉動的把戲，故意傳到太后趙姬耳中。
正如呂不韋所料，太后果然對嫪毐大感興趣，於是呂不韋假裝不知情地將嫪毐帶進宮中，並找人假意告發嫪毐有犯腐罪之嫌。
另一方面，呂不韋又暗中教唆太后，替嫪毐安排給事中的職務留在宮中。太后深以為然，暗中收買行腐刑的役人，不對嫪毐執行腐刑，但要他們對外宣稱嫪毐已受刑，並將嫪毐的鬍鬚拔除。嫪毐就這樣成為服侍太后趙姬身邊的侍宦。
太后完全為嫪毐的巨陰而癡狂，其間竟意外懷孕。為了避人耳目，太后與嫪毐捏造卜辭，指居於咸陽不利，雙雙移至秦國舊都雍（今陝西省鳳翔縣南），其間太后與嫪毐誔下兩子。
公元前239年（秦王政八年），嫪毐獲封長信侯，以山陽郡（今河南焦作市東南）為其食邑，又以河西、太原等郡為其封田。嫪毐門下最多時有家僮數千人，希望做官而自願成為嫪毐門客的，也達到千餘人。
不過按照秦國的規矩。封侯可謂相當困難，例如王翦在滅楚前，曾向嬴政提到自己為將多年，仍未得封侯之賞，而王翦當時已經有消滅趙國，重創燕國的戰績。令人訝異的是，《史記》也沒有提到嫪毐封侯的原因。
有學者推斷，嫪毐封侯不外乎軍功或告奸（商鞅法：告奸者與殺敵同賞），正是在嫪毐封侯的同一年。成蟜與蒲鶴在屯留發動叛亂，有可能是嫪毐平定成蟜之亂有功，他才有封侯的資格。
公元前238年（秦王政九年），22歲的嬴政按照慣例到秦國舊都雍舉行冠禮，其間有人向嬴政告發嫪毐為假宦。並與太后趙姬**，甚至還試圖以其與太后所生之子為秦王，嬴政下令徹查。
嫪毐決心孤注一擲，先發制人，遂偽造秦王與太后印信，引導其童僕門客和少數受騙軍隊發動政變，攻擊蘄年宮。
嬴政令相國呂不韋及有楚系外戚背景的昌平君、昌文君兄弟率兵平叛。嫪毐軍本是烏合之眾。不堪一擊，加之不得人心，很快就被擊潰。
在懸紅銅錢百萬的重賞下，嫪毐被生擒。被送至咸陽後，處以車裂之刑，夷三族，其和太后所生的兩個兒子也被殺。其童僕門客皆被流放蜀地，太后趙姬則被囚在雍都。
可是在當時。禁錮親母始終有悖孝道，嬴政餘怒未消，下令凡為太后求情的，先用蒺藜責打，然後殺掉，為此有27位進諫者被殺。
這時齊國人茅焦勸說嬴政，指出幽禁母親有損嬴政聲名，難以讓天下人信服；殺害進獻忠言的大臣，會寒了天下人才之心，對收買六國人心、統一天下大業不利誅天噬道全文閱讀。
嬴政頓時茅塞頓開，採納了茅焦的建議，厚葬被殺的大臣，又親自率領車隊，前往雍地把太后接回咸陽，復居甘泉宮，母子關係得以恢復。茅焦因此事被尊為上卿。
不過亦有學者認為茅焦的一番話未足於令嬴政改變初衷，真正讓嬴政擔憂的，是趙系外戚勢力在嫪毐之亂中幾乎煙消雲散，讓華陽夫人為首的楚系外戚勢力成為最終的勝利者，出於帝王平衡的需要，嬴政才寬大對待嫪毐流放蜀地的門客，以及將趙姬迎歸咸陽，避免楚系外戚獨霸朝堂。
公元前229年（秦王政十九年），太后趙姬去世，諡號為帝太后，與莊襄王合葬在茞陽。
嫪毐叛亂最終牽連到相國呂不韋，嬴政打算誅殺呂不韋，但呂不韋畢竟令嬴政父親得以登上秦王之位，有擁立之功，而且有眾多呂不韋門客求情，於是打消了判處呂不韋死刑的念頭。
公元前237年（秦王政十年），嬴政以失職為名罷免呂不韋的相國職務，並把呂不韋放逐到其領地。
不過一年過後，呂不韋仍然名聲顯赫，有不少來自各諸侯國的賓客使者，專程拜訪呂不韋，令嬴政深感不安。嬴政惟恐呂不韋發動叛亂，在公元前235年（秦王政12年）向他賜下一封指責他的敕書，大致內容如下：君何功於秦。秦封君河南，食十萬戶。君何親於秦。號稱仲父。其與家屬徙處蜀！─《史記呂不韋列傳》
呂不韋被下詔，命他與其族人遷往蜀地，想到嬴政不會放過自己，惟有服毒酒自殺，遺體被其食客偷偷安葬在洛邑北邙山。
嬴政對於呂不韋的舊部，與參加呂不韋葬禮的賓客，採取下列措施：對於出身自六國的呂不韋門客，一律驅逐出境。對於俸祿在六百石以上的秦國官員，剝奪其爵位，流放至房陵。對於俸祿在五百石以下的秦國官員，若未參與呂不韋葬禮，同樣流放至房陵，但不剝奪其爵位。
自嫪毐及呂不韋相繼死去後，嬴政怒氣稍歛，就讓流放到蜀地的嫪毐門客都回到京城咸陽，並警告其臣下若膽敢像呂不韋、嫪毐等人不遵從正道處理國事的話，就會剝奪其官職，家人充當為奴。
至此，嬴政徹底掃清了威脅自己皇位寶座的因素，大權獨攬，成為秦國名實相符的君主。
儘管嬴政即位初年年齡尚功，但其麾下秦軍並未停止擴張的步伐，例如秦國將領蒙驁分別在秦王政三年（公元前244年）攻取韓國十三城，以及在秦王政五年（公元前243年）攻取魏國二十城，並在該地設置東郡。
鄭國渠在公元前246年（秦王政元年）開始建造，位於今日中國陝西省涇陽縣上然村涇出口一帶。建議者為來自韓國的水利專家鄭國，其真正身份是韓國的細作。
當時三晉之一的韓國聽說秦國喜歡大興土木，就想以建渠消耗秦國的國力，使秦國無法向東用兵，韓國便讓水工鄭國找機會遊說秦國，讓秦國鑿通涇水，從中山以西到瓠口修一條水渠，出北山向東流入洛水長三百餘里，用來灌溉農田。
工程進行途中，鄭國的陰謀被發覺，嬴政打算殺掉鄭國。鄭國指自己雖然是為韓國做細作而來，但建渠不會為韓國延續多少國祚，而渠建成以後的確會對秦國大為有利。
實際上以秦國之強，也免不了受到自然災害的滅脅，秦王政四年（公元前243年）發生的特大蝗災導致瘟疫流行，甚至逼使嬴政下詔鼓勵老百姓納粟受爵，在某程度上說明在關中地區建渠，以抵禦自然災害的必要性，因此嬴政最終命令鄭國繼續把渠修成。
自渠成後，淤積混濁的涇河水被引至灌溉兩岸低窪的鹽鹼地，面積達四萬多頃，畝產達到了六石四斗。從此關中成為沃野，再沒有饑荒年份，為併吞六國打下堅實基礎，該渠也因此被命名為鄭國渠。