祥興八年（1285）十月宋元雙方簽定了為期四年的西湖和約後，忽必烈率軍北還，對付挑戰其蒙古大汗地位的海都。
海都是窩闊台之孫，合失（蒙哥和忽必烈的堂兄弟）之子，聰明能幹而又狡詐，頗有勢力，逐漸成為忽必烈的對立派領袖人物。蒙哥即位後，窩闊台系宗王失勢，海都被分遷於海押立。海都以大汗位當屬窩闊台後裔而非拖雷系（蒙哥和忽必烈皆為拖雷之子），其父合失應繼承大汗位(實際是自己要求襲位)為理由，一直心懷不滿。忽必烈與幼弟阿里布哥爭位，海都支持阿里布哥。阿里布哥敗降後，海都就回到他在葉密立河的封地，逐漸糾集部眾，結好術赤後王，擴展自己的領地，成為窩闊台系諸王的首領，積極謀求大汗之位。忽必烈屢次遣使征海都入朝，他以馬瘦為辭，拒不來朝。忽必烈因無力西顧，一面按年賞賜海都銀兩幣帛，並分蔡州為他的食邑，表示優容；一面派在中原的察合台曾孫八剌回察合台汗國奪取汗位，以牽制海都。察合台分地在窩闊台分地之西，這樣，便形成了對海都的東西夾擊之勢。八剌與海都戰於錫爾河，海都大敗。海都求助於術赤後王忙哥帖木兒，擊敗八剌。後來，海都請窩闊台孫乞卜察克出面調解，又相和好。奪得察合台兀魯思汗位的八剌也爭奪斡端(新疆和田)與元朝開戰。韃元至元六年(1269)，海都同八剌等察合台後王、術赤後王於塔拉斯河畔召開大會，推海都為盟主，一致對抗忽必烈和伊兒汗阿八哈。韃元至元七年(1270)，八剌死，古相(察合檯子撒兒班之子)繼立，舉兵海都，為海都所殺。忽必烈針對海都的威脅，派太子真金駐兵稱海(蒙古科布多東南)；派萬戶伯八、斷事官劉好禮鎮治吉兒吉思、謙謙州等處，又派大軍擊敗海都軍於別失八里。至元八年(1271)，皇子那木罕進軍阿力麻裡。至元九年(1272)，海都立八剌子篤哇為汗。其後，海都和篤哇聯合起來，不斷襲擾蒙元西北地區。
韃元至元十一年(1274)，元軍大舉伐宋，海都又乘虛進襲。十二年(1275)篤哇、卜思巴等率12萬兵南下圍攻火州(吐魯番高昌故城)，亦都護戰死。同年八月，忽必烈以右丞相安童輔佐那木罕率大軍北征，不料至元十三年(1276)冬，從征的宗王昔裡吉、蒙哥之孫撒裡蠻、脫鐵木兒、阿里布哥之子玉木忽兒、察合檯子撒兒班等發兵"討忽"，劫持那木罕和安童，分送至術赤後王忙哥帖木兒和海都處，立昔裡吉為帝，並回師攻掠和林。當時斡亦剌、弘吉剌部及河西、六盤山等地也有所響應。忽必烈急調征伐宋朝主將伯顏、阿術、別吉裡迷失等回師北征。當時謀反諸王的軍隊已會集於鄂爾渾河，於是伯顏斷其糧道，阻困其軍馬。元將土土哈在土拉河和鄂爾渾河兩次大捷，分別擊潰各支亂軍，穩定了大漠南北局勢。至元十五年(1278)，土土哈再率元軍逾越金山，昔裡吉敗走也兒迪石河，脫鐵木兒逃至吉兒吉思，反忽必烈者死的死逃的逃降的降，這輪反叛算是壓了下去。
在昔裡吉向忽必烈發兵時，海都乘機佔領阿力麻裡，進軍天山南北。對此，忽必烈也作了一系列部署。韃元至元十八年(1281)，改畏吾兒斷事官為北庭都護府。五月，命萬戶綦公直為都元帥，進駐別失八里。至元二十年(1283)，又置別失八里、和州等處宣慰司，派都元帥忽必來、別速台等戍守，諸王阿只吉節制。此外，還在稱海等地屯田，以進一步加強對西北的控制。但海都、篤哇等仍有銳力，元軍屢屢戰敗。所以祥興八年（1285）忽必烈只得與宋庭簽定和約，回師向北以平海都之亂。
韃元至元二十四年(1287年)，海都又聯通了東部斡赤斤後王乃顏，哈撒兒後王勢都兒、合赤溫後裔勝納哈兒、合丹圖魯乾等部，其勢愈發浩大，北方戰事更加頻繁。
乃顏是蒙古的宗王，成吉思汗幼弟鐵木哥斡赤斤玄孫。其分地在蒙古最東部，以哈剌哈河(哈爾哈河)流域為中心，並不斷向哈剌溫山(大興安嶺)以東擴展，據有遼東大部分地區。乃顏祖父塔察兒曾以東道諸王之長率先擁戴忽必烈為汗，因而特受尊崇。乃顏繼其父阿術魯為斡赤斤分地之主。
韃元在東北地區原來只置山北遼東道宣慰司，權輕不足以鎮懾，擬改置行省。韃元至元二十三年(1286)，西北諸王海都、篤哇進攻阿爾泰山，元以重兵防禦西境。早與海都有暗中聯繫的乃顏，見有機可乘，自恃軍隊眾多、封土廣大，謀起兵應海都，對忽必烈進行東西夾擊。忽必烈得到遼東道宣慰使關於乃顏"有異志，必反"的報告，即於至元二十三年(1286)改置東京行省於遼陽(轄境約當遼河下游以東，太子河以南和阜新、彰武、新民等市、縣地)，藉以鎮懾諸王，控制遼東。乃顏見立行省，不自安，至元二十四年(1287)四月，與合撒兒後王勢都兒、合赤溫後裔勝納哈兒、哈丹秀魯乾等結盟，舉兵反元，與海都及西北諸王相聯絡，對忽必烈構成自東北至西北的強大威脅。乃顏軍南逼潢河(遼河上游西拉木倫河)流域，迫使元軍退至豪州(遼寧彰武)、懿州(遼寧阜新東北)以西。
忽必烈遂遣伯顏進據和林，遮斷乃顏與海都的聯繫。五月，忽必烈自上都出兵，扶病親征，以玉昔帖木兒領蒙古軍，李庭領漢軍，兩路軍隊同時向乃顏在遼河上游的大本營集結，併力進攻。六月，大軍在撒兒都魯敗乃顏部將塔不帶、金剛奴，進逼乃顏在遼河上的大帳。乃顏退至呼倫貝爾高原的不裡古都伯塔塔(在哈爾哈河與諾木爾金河交匯處的三角地帶)集結重兵，與元軍決戰，潰敗後出逃，在失烈門林(西拉木倫河)為追兵所獲，被忽必烈處死。元軍繼續進兵，北至海剌兒河，東逾哈剌溫山，進至那兀江(嫩江)流域，追擊乃顏餘黨。七月，勢都兒北犯鹹平，兵敗，向忽必烈投降。哈丹圖魯干及其餘黨北逃。忽必烈留玉昔帖木兒輔佐皇孫鐵穆耳進討，至元二十五年(1288)，哈丹圖魯干降而復叛，聯合火魯火孫繼續作亂。四月，忽必烈皇孫鐵穆耳率玉昔帖木兒、土土哈、李庭、博羅歡等再往征討。八月，李庭大敗哈丹圖魯干於貴烈、洮兒兩河之間，哈丹圖魯干北逃至邊境。終於基本平息了遼東諸王之亂，鐵穆耳率師回大都。
這些年諸王叛亂不止，卻還非忽必烈之大傷，忽必烈之大傷乃其太子真金之死。
在忽必烈的幾個兒子中，真金是唯一一個文武雙全，胸懷大志，熟悉漢文化之人。雖然忽必烈嫌真金有時過於器重漢儒，卻還是一直把他作為自己的唯一繼承人。祥興三年，韃元以百萬大軍再度南侵，真金率東路，結果大敗歸輸，於祥興四年（1281）敗回大都。雖然忽必烈並未曾想易儲，但真金作為太子的威望卻開始下降了。
韃元至元二十二年（1285），忽必烈病臥，一個想拍真金馬屁的御史上書言道：「世祖年事已高，應該禪位給皇太子，皇后不宜參與朝政」。這種觀點符合中原王朝的傳統，但不符合蒙古的習俗，按蒙古習俗，皇帝死後須經宗親忽裡台大會的通過才能成為大汗。新大汗選出以前，太后攝政，也有先例。這個御史的上書，在忽必烈及蒙古貴族看來是非常荒謬的。更會引起忽必烈對真金的猜忌，而給他帶來殺身之禍，所以真金得知後非常恐懼。此時，真金親信尚文為御史台都事，他深知這道秘章關係重大，因而暗中藏之，以杜讒隙。不久，這件事為與真金不合的阿合馬餘黨達即歸阿散所知。他感到搞垮真金的時機已到，於是向忽必烈上奏說：「海內財谷，省、院、台內外監守，裡魁什長率有欺蝕，請收內外百司吏案，大索天下埋沒錢糧。」很明顯，他這樣做的目的是找出那道秘章，將其公開。忽必烈批准了他的請求，並下令御史台配合。
於是達即歸阿散全部封存了御史台檔案，逐項排查，一時官吏、庶民罹陷日眾，人情危駭，真金更是驚懼不已。後來危險雖然過去，忽必烈也未明確追究，但真金在這一事件中受到了沉重的打擊，才40歲出頭的真金憂慮過度，於當年（1285）底不治而死。
真金之死讓70高齡的忽必烈非常難過，身體狀況也越來越差。他把希望寄托在真金的第三子鐵穆耳身上，授皇太子寶於鐵穆耳。
二十來歲的鐵穆耳雖然在文治方面遠遜於其父真金，卻孔武有力長於征戰，至元忽必烈皇孫鐵穆耳率玉昔帖木兒、土土哈、李庭、博羅歡等征討再度反叛於遼東的哈丹圖魯乾等王，鐵穆耳不負重望，只用了半年不到就順利平叛凱旋大都。
鐵穆耳回師大都後，衣甲不解就直奔皇宮，拜見其祖父忽必烈。
而此時的忽必烈正承受著病痛的折磨。
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