公元前234年（秦王政十三年），秦軍再度進攻趙國的平陽（今河北磁縣東南）、武城（磁縣西南），斬首10萬，大敗趙軍，並殺死趙將扈輒。趙國經過秦國這次攻擊後，國力大衰，僅能退守邯鄲自保。
不過秦軍並沒有打算罷手，同年十月，秦將桓齮又率秦軍東出上黨，越太行山深入趙國後方，大破趙軍，攻佔了赤麗、宜安（今河北省葶城西南）。
公元前233年初（秦王政十四年），秦軍進逼邯鄲，趙王遷急命北部邊防名將李牧為將軍，率領他的部隊南下，指揮全部趙軍抗擊秦軍。
李牧率邊防軍主力與邯鄲派出的趙軍會合後，在宜安附近與秦軍對峙。經激烈戰鬥後，秦軍大敗。桓齮僅率少量親兵衝出重圍，奔回秦國，史稱肥之戰。趙國奪回了被秦國佔領的土地，李牧因此戰受封為武安君。
儘管李牧在肥之戰挫敗了秦軍的兵鋒，但趙國只能僅僅自保，消除了趙國援韓的可能，秦國可算是達到了目的。
趙國國力被大幅削弱後，韓王安被逼在公元前233年（秦王政14年）向秦國稱臣。公元前232年（秦王政十五年），秦軍分兩路進攻趙國，一軍至鄴城，一軍至太原，取狼孟，但其後在番吾再被李牧擊敗，史稱番吾之戰。
秦國雖然進攻趙國失敗，但並不能挽回韓國危如累卵的形勢。秦王政16年。韓國被迫割讓南陽一帶土地給秦國。當年九月，嬴政派內史騰去接受韓國所獻之地，由他代理南陽守之位，並開始命令所有秦國國內男子登記年齡，以便徵發兵卒、徭役，為大規模的統一戰爭作好準備。
秦王政十七年，嬴政藉著趙國發生大地震與飢荒，無力援助韓國的大好機會，命內史騰攻打韓國，並擒獲韓王安。韓國滅亡。將其國之地設置潁川郡，建郡治於陽翟（今河南禹州），但嬴政下令將天下不軌之民遷於南陽的舉措，卻造成韓國故地局勢不穩。秦國一度陷入新鄭騷亂及李信之敗的窘境。
嬴政自然不會因為滅韓而滿足。趙國同時發生大地震與饑荒。可說是消滅趙國的大好機會，於是大舉出兵，命王翦、楊端和為將。兵分兩路，南北合擊趙都邯鄲。趙國派李牧、司馬尚率兵抵禦，兩軍相持。
吸取了番吾之戰失敗的教訓，秦國遂派間諜賄賂趙國權臣郭開，要郭開離間李牧和趙王。郭開其後向趙王遷進言，指李牧、司馬尚欲謀反。
趙王遷乃使趙蔥及齊國出身的將領顏聚，取代李牧為將。李牧拒不受命，更使趙王遷倍加相信李牧試圖謀反，因此使人暗中拘捕李牧並將他處決，並免除司馬尚的將軍之位。
公元前228年（秦王政十九年），秦國王翦軍破趙軍，殺趙蔥，俘顏聚，佔邯鄲，趙王遷被俘虜，趙國滅亡。
趙公子嘉在邯鄲被攻佔後，率領他的宗族幾百人到代地（今河北蔚縣東北）收拾殘部，並自立為代王，向東與燕國的軍隊會合。至於秦軍則暫停軍事行動，駐紮在中山，做好攻打燕國的準備。
王翦攻佔邯鄲後，嬴政親自到邯鄲，找到當初與他在趙國時，與母親有仇的人，把他們全部活埋，其後經太原、上郡返回都城咸陽。
韓國遺民並未因為韓國淪亡而變得安於現狀，反而該地正醞釀著反秦的餘波。
雖然韓王安自被虜後，嬴政並沒有將他流放至蠻荒之地，目的是顯示寬容態度，以此懷柔韓國遺民，對其他國家的君王示以姿態，有利於秦國各個擊破，但自從荊軻刺秦事件後，嬴政對山東六國的態度大變，韓王安也被牽連，在秦王政20年被迫離開韓國本土，以割斷他和韓國遺民之間的聯繫。
同時由於韓國並沒有對秦國作殊死的抵抗，嬴政只是將韓王安遷徙至附近的郢陳（今河南省周口市淮陽縣），留下了溫和的餘地。
然而事情的發展與嬴政的預料相反，就在韓王安被遷徙的次年（秦王政21年），韓國遺民憤於國破王遷，在新鄭爆發了大規模的反秦騷亂。雖然這次騷亂被鎮壓，但韓王安卻因新鄭騷亂受牽連而亡。
早在秦王政十六年韓國獻南陽地的時候，迫於秦國強大的軍力，魏國亦主動向秦國獻地求和，秦國在該地設置麗邑。此時嬴政正調集主力全力攻趙，不想分散兵力攻魏，就接受了獻地，使魏國苟延殘喘。
公元前226年（秦王政二十一年），嬴政藉口楚王背棄獻出青陽（今湖南長沙）以西土地的承諾，並襲擊秦國南郡為理由，派王賁率大軍出函谷關，攻佔了楚國北部的十幾座城。在保障了攻魏秦軍側翼安全後，王賁旋即回軍北上突襲並圍困住魏國國都大梁（今河南省開封市西北）。
大梁居於睢水、潁水、鴻溝的交匯之地，護城河十分遼闊，五座城門皆備吊橋，地形易守難攻。魏軍依託大梁的城防工事死守，秦軍強攻毫無奏效，王賁竟引黃河、鴻溝（汴渠）水灌入城內。
公元前225年（秦王政二十二年），大梁城被水浸近三個月，城牆崩壞，魏王假投降，魏國滅亡。嬴政在魏國地區設立碭郡，又建置泗水郡。
「秦代杜虎符，（陝西曆史博物館藏，西安市南郊山門口出土），虎符是古代朝廷用於傳達命令、調動軍隊的一種特殊憑證。
通常作虎形，分為左右兩半，右半符留在京師，左半符頒發給屯駐在外的軍隊。需調兵時，由朝廷使者持右半符前往，軍隊長官將右半符與左半符驗合後，軍隊即按使者傳達的命令行動。」
楚國是南方大國，疆域遼闊，山林茂密，物產豐富，號稱擁有甲士百萬。不過楚國的內政一直不振，總是貴族爭權奪利，這種狀況到戰國末期尤為嚴重。
儘管如此，三晉滅亡後，僅存的楚燕齊三國當中，以楚國最為強大。楚國亦隨之成為繼趙國後，統一戰爭中最大的絆腳石。
秦滅楚國的戰爭，史記記載得十分簡略，予人的印象是秋風掃落葉一般，但從《雲夢秦簡》（亦稱睡虎地秦簡）的《編年記》的記載來看，情況不完全是這樣，至少秦滅楚之戰是相當艱難的，而其中的關鍵人物就是昌平君。
昌平君是楚考烈王熊元的庶子，其父熊元返楚即位為楚王后，他與其生母滯留在秦國。由於他與華陽夫人同屬楚國王族，故此成為楚系外戚的主力，活躍於秦國政壇，更與嬴政聯手平定嫪毐之亂。呂不韋去相後，昌平君繼任為丞相。
當嬴政決定消滅楚國後，隨即召開廷議，參與者為秦國主要大臣，包括昌平君、李信及王翦，就攻楚方略提供意見（見《史記白起王翦列傳》）。
不過對於滅楚所需兵力，李信與王翦卻產生分歧。李信認為需二十萬人滅楚，但王翦卻稱滅楚需要六十萬人。
嬴政傾向採用李信的方略，這是因為王賁滅魏國前，曾試探式攻擊楚國，輕易地取得楚國十餘城，讓嬴政得出滅楚不難的結論。王翦的話不被採用，就推託稱病，回到頻陽家鄉養老。另一方面，昌平君因對攻楚頗有微辭，故在秦王政二十一年被貶至郢陳。(……)