繼前作設定，《虐殺原形2》依然設定在紐約市，由於之前爆發的災難，這次的紐約市被稱為零度紐約，根據感染程度不同被劃分成三個區域。曼哈頓是紅色區域，已經被生化怪物佔據。曼哈頓附近的島嶼為黃色區域。綠色區域是最安全的，這裡的h私人武裝帶來的是一種別樣的恐怖氣氛。《虐殺原形2》主角已不再是1代的alex，而是新角色jamesheller，一名士兵，他要搞清楚敵人背後的計劃，而且要殺死他的創造者（alex）。
虐殺原型2里面的主角是一個黑人，模樣長得倒是有些威嚴，特別是兩撇眉毛，顯得格外的霸氣。而虐殺原型一里面的亞瑟卻有著一種怪異的美感，殺人都有一種藝術的味道。
相比較起來，軒轅擎天更加喜歡亞瑟這個角色，也就是虐殺原型一里面的主角。因為虐殺原型2的jamesheller大有一種黑人的共鳴之處，那就是沒什麼頭腦，只知道一味的衝殺！
至於說虐殺原型2的背景，大概跟虐殺原型一精密相連，講述的是：冷戰期間，為了在洲際導彈所書寫的「對等毀滅」恐怖法則下擁有另一種能夠高效消滅敵人有生力量的大規模殺傷武器，美國國防部高級計劃署（darpa）聯合陸軍部，於1962年6月9日秘密成立了「第一生物戰部隊」，代號「黑色守望」（h），總部位於馬里蘭州的翠克堡。在進行dx-1118a生物戰劑的製造過程中。研究人員意外發現了一些擁有特殊基因的**實驗對像會產生身體機能和形態的突變，高層認為這是一種能夠製造強力士兵的途徑。從而對此展開了針對性研究。
他們以「驗證在核戰爭條件下設立自給自足型倖存者定居點」為由，在愛達荷州的河普鎮(hope)展開了代號為「黑光」(blacklight)的針對性研究，許多軍人家庭在「愛國」大旗的感召下被騙往這個死亡集中營。1969年，有意洩露的病毒找到了完美的寄生對象，懷有身孕的19歲女性伊麗莎白，而整個小鎮的居民則因為病毒而感染變異。
在「圓滿」完成任務目標後。黑色守望部隊消滅了所有變種人，以及在當地醫院的最後一部分還未感染的居民。他們將小鎮夷為平地，銷毀了所有的罪惡證據，只帶走了伊麗莎白和她未出生的兒子，作為日後生化研究的寶貴財富，在觀看軍方在荷普鎮的「altruistic」行動後，就連鐵石心腸的軍方高層人員也對這次慘劇帶來的駭人畫面產生了極端恐懼。
他們立刻下令停止在國內進行生物武器的開發。以免在大城市發生類似的「事故」。同時也對黑色守望部隊的定位作出了改變：不再負責生物武器的開發，而變為偵察封鎖和預防美國本土發生不明病毒爆發。
然後利慾熏心的五角大樓又不甘心紅光病毒永遠被封存在地下冷凍庫中。因此，在科學家「」於1976年成立了k後，黑色守望又找到了新的合作對象。既是病毒的研究者，也是病毒的保護者。正是因為這個原因，在後來發生的「曼哈頓浩劫」中黑色守望不惜要毀滅紐約也要控制病毒漫延的原因k基因公司的創建者因為感覺自己的合作對象，美**方似乎一直在向自己隱藏關鍵信息，所以他以中止合作作為威脅。換取了所有的機密資料，以及整個實驗的核心研究對像－－－幾十年來一直處於冰凍狀態的伊麗莎白。於是，「紅光」病毒的進化穩定版本，「黑光病毒」得以出現並進行更完善的研究。
然後即使在k內部。也只有極少數高層人物瞭解這一項目的真實目的。基層科學家們只知道自己所研究的是一種能夠促進身體組織和器官快速癒合的新藥，用於治療那些嚴重影響人類生命健康的不治之症，卻不知道自己的研究成果已被另一個秘密團隊（d-code）小組拿走，還製造了161名沒有自主意識的基因超級士兵。
在研發過程中，項目小組的首席科學家亞歷克斯博士對於實驗過程中造成的大量動物死亡，以及高達14種人造病毒株的事實產生了疑惑。出於公眾安全和社會責任考慮，他攜帶了一個病毒植株作為證物，準備將k和軍方的罪惡計劃向世人公佈，然而因為同事的告密，亞歷克斯在賓州車站與趕來攔截的黑色守望士兵發生衝突並被逼入絕境。
走投無路的亞歷克斯摔碎了罐體，導致整個曼哈頓島被感染，自己也被高濃度的黑光病毒所吞噬。不過幸運的是，黑光病毒無法通過水和空氣傳播，因此哈德遜河阻隔了病毒向紐約市中心的擴散。同時，在k實驗室，本應該已經中槍死亡的亞歷克思卻慢慢甦醒過來。這時的「他」已經不是人類，而是作為「黑光」第一個感染的人類的人格化的宿主，也就是原型體（ype）。
因為人類的亞歷克斯已死，所以此時的原型體空有亞歷克思的人格，外貌，卻喪失了原來的全部記憶。蜂擁而來的黑色守望士兵讓亞歷克思瞭解到自己是人人欲誅的重要目標，同時也發現了自己擁有常人不可能擁有的「超能力」。所以他更想知道「我是什麼」而不是「我是誰」。
在利用自己的能力吸收了數名bw高級官員的記憶之後，原型體亞歷克斯也瞭解到自己不是人的事實已經這一切慘劇的內幕。真相大白讓亞歷克斯陷入了短暫的迷失，然後他並沒有將接下來的時間用來思考人生，而是著手開始了「救贖」式的行動。