以天皇為首的朝廷在倒幕過程中的重要作用，給大久保利通以很深的印象。他堅信為了日後能夠領導國家，天皇必須首先「一新」朝廷之舊弊，為此就必須使天皇與象徵舊弊的京都割斷聯繫，創造適應新時代的天皇性格。明治政府成立後的遷都、改元等都反映了他這種思想。
明治政府在徹底消滅幕府勢力後，大久保利通先擔任新政府的參議，又任大藏卿。巖倉具視使團出訪歐美，大久保利通亦隨行。在巡訪中，普魯士的「鐵血宰相」俾斯麥給大久保利通以最深印象，他認為日本想富強只有象俾斯麥一般行事。
正當大久保利通在歐美訪問的時候，國內以西鄉隆盛為首的留守政府主張侵略朝鮮，以轉移士族對政府的不滿。大久保利通得到這個消息立即回國，對於「征韓」問題，大久保利通絕不是一個和平主義者。他只是感到日本尚不具備外征的條件，當務之急是抓緊學習西方，大力推行「殖產興業」政策，加速日本資本主義工業化的步伐。於是大久保利通和巖倉具視結合起來，施展政治手腕，擊敗以西鄉隆盛為首的征韓派，把他們趕出中央。這場政治鬥爭，史稱「明治六年十月政變」。從此以後，以三條實美為太政大臣、巖倉具視為右大臣、大久保利通為內務卿的**政治體製成立了。
明治六年內務省正式成立，大久保利通以參議兼任內務省內務卿。他把勸業、警保、戶籍、驛遞（即郵政）、土木、地理六個部門和測量司的大權都集中到自己手裡。大久保利通所管轄的範圍涉及到「殖產興業」的各個方面。他在擔任內務卿期間，創建了明治政府的行政組織，即包括外務、內務、大藏、陸軍、海軍、部、教部、工部、司法、宮內十個省的中央官僚機構。於是以大久保利通領導的內務省為中心，同大隈重信控制的大藏省、伊籐博的工部省在日本形成了推行殖產興業政策的三位一體的領導體制。
大久保利通執掌大權時，走上了**統治的道路。他毫不留情地鎮壓所有的反抗活動。對版籍奉還、廢藩置縣一直心懷不滿的原來大久保利通的舊主人、藩摩藩主島津久光上書天皇，提出14條建議，反對各項改革，並要求撤掉大久保利通的職務。當然大久保利通等改革派不能接受，對保守派進行反擊，島津久光被迫引退。當島津等舊藩勢力在內部進行**活動的時候，對明治維新各項資產階級改革強烈不滿的反動士族公開發動了**的武裝叛亂。最先發動的是明治七年二月由江籐新平和島義勇領導的「佐賀之亂」。結果被大久保利通嚴厲的鎮壓了下去。
大久保利通有著和俾斯麥差不多的冷血性格和鐵腕手段，因政見不同他可以將早年的政治夥伴有馬新七置於死地。而當島津久光這個大恩人不能跟上時代時，也被他一腳踢開。是以明治天皇雖然讚賞他的才能，卻並不喜歡他，因而也談不上對他的絕對信任了。
相比於大久保利通，明治天皇更加喜歡生性耿直的「武士楷模」西鄉隆盛。在明治天皇看來，信奉「無事不可對人言」的西鄉隆盛，要遠比愛玩弄陰謀詭計的大久保利通可愛得多。
而這一次大久保利通指使川路利良派出「東京獅子」前往鹿兒島刺殺西鄉隆盛的舉動，在明治天皇看來，本就是不當之舉。因為到現在為止，雖然種種跡象表明，鹿兒島的武士們在做著叛亂的準備，但並沒有證據指明西鄉隆盛參與其中，在沒有證據和西鄉隆盛沒有觸犯任何國法的情況下，便貿然對他進行刺殺，不但是失義之舉，而且違背了最後的底線。
曾經歷經「喪父之痛」的明治天皇，對政治暗殺存有本能的反感，也對此極為警惕。
當年父親孝明天皇不就是因為和德川慶喜將軍私交甚好、提倡「公武合體」的理念，而被維新派當中的激進者暗殺的麼？
孝明天皇因為和維新派理念不合而遭到暗殺，那麼他明治天皇——孝明天皇的親生兒子，如果在治國理念上再有偏差，是不是他們也會果斷的暗殺掉他呢？
今天大久保利通可以用這樣的手法對付西鄉隆盛，那麼明天會不會用同樣的手法來對付自己呢？
看到大久保利通一副淡定從容的樣子，明治天皇心中怒火漸燃，他定了定神，沉聲道：「川路卿，西鄉卿在表章中說，刺客來自於東京警視廳，是這樣嗎？」
聽到天皇語意不善，警察總長川路利良的臉一下子變得紫漲起來。（http：/／.）。
「陛下，這一次犧牲的，都是對陛下忠心耿耿的義烈之士！」川路利良大聲的說道，「他們冒死潛入鹿兒島，將寶貴的情報送回來，然而卻被可惡的賊徒們捕捉殺害，西鄉吉之助的表章，完全是對他們的污辱！還請陛下明查……」
「朕現在想知道的，是他們為什麼要刺殺西鄉卿？是誰給他們下的命令？」川路利良的話沒等說完，便被明治天皇的一聲怒喝給打斷了，「川路卿，你告訴朕，是你派他們去鹿兒島刺殺西鄉卿的麼？」
「陛下！他們這麼做，完全是為了陛下！為了日本！」川路利良急切的說道。
「川路卿，回答朕的問題！是不是你派出去的？」明治天皇緊盯著川路利良，厲聲問道。
川路利良一下子失去了剛才的氣勢，低下了頭，不敢正視天皇那雙冒火的眼睛。
「不是！陛下！」猶豫了好一會兒，川路利良才回答道，「臣只是派他們進入鹿兒島監視西鄉吉之助，並未給他們刺殺的命令。之所以出現這種事，應該是他們激於義憤，自發採取的行動……」
聽到川路利良將責任全推給了那些已經死去的「東京獅子」，把自己摘得乾乾淨淨，山縣有朋的眼中閃過一絲鄙夷之色。
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