1497年，法國駐聖座大使委託米開朗基羅創作雕塑聖殤像（或譯聖母哀悼基督、聖母憐子），這件雕塑後來成為米開朗基羅最著名的作品之一。
委託合同在次年8月簽訂。作品完成時，米開朗基羅只有23歲。作品受到了時人的好評。據記載，雕塑完成不久，米開朗基羅得知有傳言稱雕像的創作者是克裡斯多弗羅索拉裡，米開朗基羅隨即在雕像中聖母胸前的肩帶上刻下了「佛羅倫斯的米開朗基羅博那羅蒂所作」。
這也是米開朗基羅唯一一件有簽名的作品。這件作品至今保存在梵蒂岡的聖伯多祿大殿裡。
近年，有研究者認為拉奧孔與兒子們並不是古羅馬的作品，而是米開朗基羅在羅馬的這一段時間裡的創作。
1499─1501年間，米開朗基羅回到了佛羅倫斯。佛羅倫斯原來的精神和世俗領袖，反對藝復興的修士吉羅拉莫薩沃納羅拉在1498年被處以火刑，皮耶羅索代裡尼漸漸得勢，佛羅倫斯共和國的形勢轉好。
羊毛同業公會委託米開朗基羅創作一件巨大的大衛雕像，作為佛羅倫斯自由的象徵，完工後擺放在維奇奧宮前的領主廣場上。
同業公會提供的大理石，是阿戈斯蒂諾迪杜喬在40年前用過的。
1504年，米開朗基羅完成了大衛像。這一出色的傑作，突顯了米開朗基羅非凡的技術和出眾的想像力，奠定了他作為雕塑家的地位。
1505年，受新任教宗儒略二世之邀，米開朗基羅回到羅馬。儒略二世委託他為教宗自己設計陵墓。由於這期間教宗還不斷委託米開朗基羅創作其它作品，陵墓的設計工作時常被打斷。以致用了40年才完成。陵墓位於羅馬的聖伯多祿鎖鏈堂，中心是摩西像。
同一時期，米開朗基羅受委託為西斯廷禮拜堂繪製天頂畫，大約花了4年時間（1508年─1512年）。
根據米開朗基羅的自述，是多納托伯拉孟特和拉斐爾說服了教宗委託米開朗基羅在他不熟悉的一種媒質上進行創作。
這樣的話，米開朗基羅與他的對手，正處在高峰時期的頂尖壁畫畫家拉斐爾相比時就會相形見絀。
然而，當代藝術史學家根據現在的證據否認了這個故事，並斷定這只是藝術家自己的觀點而已。
教宗委託的壁畫內容是星空背景上的十二使徒。但是米開朗基羅卻另選了更複雜的方案。取材於舊約聖經中的創世紀。
作品描繪了343個人物形象。中心部分是創世紀中的九個場景，從開天闢地到洪水方舟。其中最著名的有《創造亞當》、《大洪水》等。
1513年，教宗儒略二世逝世。來自美第奇家族的利奧十世繼任教宗，委託米開朗基羅重建佛羅倫斯聖老楞佐大殿的立面，並為大殿創作雕塑作為裝飾。
米開朗基羅勉強同意了委託。隨後的三年。米開朗基羅為了大殿的立面繪圖、製作模型，嘗試在皮耶特拉桑塔設立一座新的大理石採石場，專供項目所用。
然而，不幸的是，工程還沒有一點實質性的進展，贊助人就由於經濟上的問題，突然取消了這一項委託。這座大殿的立面至今沒有建造。
隨後。美第奇家族為了補償米開朗基羅，委託給他另一項大工程，這一次是在佛羅倫斯聖老楞佐大殿為美第奇家族設計家族陵墓。
1520─1530年代的大多時間，米開朗基羅都在為這一工程忙碌。幸運的是。這項建築工程最終得以圓滿完成。
1527年，佛羅倫斯公民受羅馬之劫的鼓舞，趕走了美第奇家族，恢復了共和國。佛羅倫斯為此遭到圍攻。
1528─1529年。米開朗基羅為他深愛的佛羅倫斯修築城防工事，抵擋入侵。1530年。佛羅倫斯最終被攻陷，美第奇家族重掌大權。
美第奇家族回到佛羅倫斯後，開始了嚴酷的統治。米開朗基羅在1530年代中段，逃離了佛羅倫斯，只留下助手們完成美第奇家族禮拜堂的工程。
羅馬教宗克雷芒七世委託米開朗基羅在西斯廷禮拜堂的祭壇牆上繪製濕壁畫最後的審判，然而，克雷芒七世在委託之後不久就死去了。
保祿三世繼任，並為米開朗基羅的創作提供了支持和幫助。壁畫在1534至開始繪製，1541年最終完成。
這件作品規模宏大，佔據了西斯廷禮拜堂祭壇的整座牆。最後的審判描繪的是世界末日來臨，基督再次來到人世，對人進行審判，並決定他們的命運。基督身邊圍著聖徒們。
作品剛剛完成，就有人認為壁畫褻瀆了教義，因為米開朗基羅把基督和聖母瑪利亞都畫得一絲不掛。
樞機主教卡拉法（後來的教宗保祿四世）、曼托瓦大使蒙西尼奧爾塞爾尼尼都要教宗毀掉這幅壁畫，但是教宗沒有同意。
米開朗基羅去世後，教廷決定為畫中的畫上遮羞布掩蓋私處。米開朗基羅的一個徒弟達尼埃萊達沃爾泰拉接受了委託，為畫中的人物畫上了內褲，他也因此得到了褲子畫家的謔稱。
1993年，物工作者修復壁畫時，決定保留一部分達尼埃萊畫上的遮羞布，以作為歷史的記錄。
另一方面的原因，之前一些藝術家為了潤色這幅巨作，毀壞了米開朗基羅的一部分原筆。那不勒斯卡波迪蒙特博物館收藏有馬爾切洛維努斯蒂的臨摹，臨摹忠實於原作，臨摹時原壁畫還沒有被後人修改。
同樣的審查一直伴隨著米開朗基羅，由於他作品中的人物常常，暴露生殖器，他一度被污為淫穢創造者。
米開朗基羅的作品被臭名昭著的遮羞布運動大量破壞，加上了大量的遮羞布。例如，雕塑彌涅耳瓦的基督（位於羅馬的神廟遺址聖母堂）的遮羞布一直保留至今。
1546年，教廷任命米開朗基羅為梵蒂岡聖彼得大教堂的建築師。米開朗基羅要為教堂設計圓頂。
工程進行期間，由於米開朗基羅的高齡，有人擔心他不能在有生之年完成穹頂。然而，穹頂下部支撐環建成之後，建築的完成不再是個問題。
1564年，米開朗基羅在羅馬去世，享年88歲。這時距離他的89歲生日只有三個星期。根據他的遺願，遺體自羅馬運回佛羅倫斯，安葬在佛羅倫斯聖十字聖殿。
梵蒂岡官方報章《羅馬觀察家報》2007年報導，教廷在聖伯多祿大教堂一間辦公室內，找到可能是著名藝術大師米開朗基羅的最後遺作，估計是他死前一年為興建聖伯多祿大教堂所畫的一份草圖。
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